Que es el cancer

¿QUE ES EL CANCER?

El Cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anormales que derivan de una célula normal, invasión de tejidos adyacentes por estas células anormales y diseminación linfático o hematógena de células malignas a ganglios linfáticos y a sitios distantes. Este grupo de células anormales proceden de células normales que por una u otra razón pierden sus características normales e inician un ciclo de reproducción incontrolado formando masas de células anormales que se conocen como tumores. Prácticamente, cualquier tejido de cuerpo, puede desarrollar cáncer y formar tumores. El proceso del cáncer es lento y puede tomar muchos años para que se haga patente y sintomático.

Causas del cáncer (Porcentaje de todos los cánceres)

Origen del cáncer

Ciertos factores son capaces de originar cáncer en un porcentaje de los individuos expuestos a ellos. Entre éstos se encuentran la herencia, los productos químicos, las radiaciones ionizantes, las infecciones o virus y traumas. El cáncer es, en esencia, un proceso genético. Las alteraciones genéticas pueden ser heredadas, o producidas en alguna célula por un virus o por una lesión provocada de manera externa.

Herencia:

Se calcula que de un 5 - 10% de los cánceres tienen un origen hereditario. Algunas formas de cáncer son más frecuentes en algunas familias: el cáncer de mama es un ejemplo de ello. El cáncer de colon es más frecuente en las familias con tendencia a presentar pólipos de colon. Una forma de retinoblastoma sólo aparece cuando está ausente un gen específico. Estos genes, denominados genes supresores tumorales o antioncogenes, previenen en condiciones normales la replicación celular. Su ausencia elimina el control normal de la multiplicación celular.

Sustancias Químicas:

El alquitrán de hulla y sus derivados se considera altamente cancerígenos. Sus vapores en algunas industrias (ej. Refinerías) se asocian con la elevada incidencia de cáncer del pulmón entre los trabajadores. Hoy en día se sabe que el benzopireno, sustancia química presente en el carbón, provoca cáncer de la piel en personas cuyos trabajos tienen relación con la combustión del carbón. El arsénico se asocia con cáncer del pulmón, pues los trabajadores de minas de cobre y cobalto, fundiciones y fábricas de insecticidas presentan una incidencia de este tipo de cáncer mayor de lo normal. En los trabajadores de las industrias relacionadas con el asbesto, la incidencia es de hasta 10 veces más que lo normal. Una sustancia producida por el hongo Aspergillus flavus, llamada aflatoxina, y que contamina alimentos mal conservados, ocasiona cáncer de hígado en algunos animales. El cigarrillo es otro agente cancerígeno, se ha determinado que la muerte por cáncer del pulmón es 6 veces mayor entre fumadores que entre no fumadores. El cigarrillo es tan pernicioso debido a las sustancias que contiene; nicotina, ácidos y óxidos de carbono y alquitrán. El alcohol es también un importante promotor; su abuso crónico incrementa de manera importante el riesgo de cánceres que son inducidos por otros agentes.

Radiaciones:

Las radiaciones ionizantes son uno de los factores causales más reconocidos. La radiación produce cambios en el ADN, como roturas o trasposiciones cromosómicas en las que los cabos rotos de dos cromosomas pueden intercambiarse. La radiación actúa como un iniciador de la carcinogénesis, induciendo alteraciones que progresan hasta convertirse en cáncer después de un periodo de latencia de varios años. Los rayos ultravioletas del sol y los rayos X aumentan la propensión a adquirir cáncer de la piel y leucemia. La excesiva exposición a lso rayos solares, por parte de personas de piel blanca, aumenta el riesgo.

Infecciones o virus:

Existen cada vez más evidencias de que algunas infecciones pueden llegar a provocar cáncer y, en concreto, aquellas relacionadas con los cánceres de estómago, hígado, cérvix y con el sarcoma de Kaposi (un tipo especial de cáncer que aparece en enfermos de SIDA). Se ha relacionado la bacteria Helicobacter pylori con el cáncer de estómago. Distintos estudios demuestran que personas infectadas con esta bacteria tienen cuatro veces más probabilidad de desarrollar este tipo de cáncer. En el ser humano, el virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma de Burkitt y los linfoepiteliomas, el virus de la hepatitis con el hepatocarcinoma, y el virus herpes genital con el carcinoma de cérvix. Todos estos virus asociados a tumores humanos son del tipo ADN. El virus HTLV, sin embargo, es del tipo ARN, o retrovirus, producen una leucemia humana. Distintas investigaciones han demostrado que los oncogenes virales tienen una contrapartida en las células humanas normales: es el protooncogén, u oncogén celular. Los productos de los oncogenes (las proteínas que producen) son factores de crecimiento (o proteínas necesarias para la acción de tales factores de crecimiento), que estimulan el crecimiento de las células tumorales.

Traumas:

Se considera perjudicial la irritación mecánica producida sobre una porción de la piel y la fricción ejercida sobre lunares. El cáncer de labio en los fumadores de pipa se asocia con la irritación crónica producida por la pipa sobre un grupo de células en el labio. En la India, una alta incidencia de cáncer del abdomen y la ingle se relaciona con la vestimenta (una especie de guayuco) de uso muy generalizado.

¿Qué le sucede a una célula normal para que se transforme en cancerosa?

La respuesta es compleja ya que deben suceder múltiples fenómenos para que ocurra. Sin embargo, todos estas condiciones desembocan en un suceso fundamental, para que una célula normal se transforme en una célula cancerosa debe existir una alteración en su material genético, es decir, sus cromosomas deben estar alterados. Posteriormente estas células anormales se agrupan, crean su propio sistema de riego sanguíneo para asegurar su nutrición y forman una masa que no invade los tejidos vecinos, esto se conoce como carcinoma in situ, es decir; un cáncer no invasivo. Finalmente después de años de desarrollo el carcinoma adquiere capacidad para diseminarse, se desprenden células del carcinoma las cuales pueden invadir otros tejidos y crear tumores secundarios. Este proceso se conoce como metástasis. Generalmente los primeros tejidos a distancia que invade un tumor son los ganglios linfáticos que están más cercanos al carcinoma, esto se debe probablemente a que es más fácil para las células tumorales viajar por estos conductos.

Las claves geneticas del cancer

¿Cómo se descubrieron y para que sirven los oncogenes?

A principios de la década de los setenta se desarrolló una técnica denominada tranfección (transferencia de genes) la cual consiste en aislar las moléculas de ADN (material genético) de un tipo de células e introducirlas en células receptoras.

La identificación de los oncogenes se dio poco tiempo después mediante otra técnica que se denomina clonación de genes, procedimiento por medio del cual se pueden identificar las secuencias exactas de un gen en particular. Muchos experimentos se realizaron con ADN de células de carcinoma vesical (vejiga) humano. En dichos experimentos se pudo determinar que toda la actividad maligna de las células de un solo segmento de su ADN, al que se denominó oncogen. Otra posible explicación, más plausible, es que los proto-oncogenes son indispensables para las funciones de la célula y que su participación en la carcinogénesis obedece a un fenómeno accidental poco común.

En la década de los noventa se han descubierto una nueva familia de genes que también están implicados en la formación del cáncer en el ser humano, se les denomina antioncogenes o genes supresores de tumores. El antioncogen p53 se ha relacionado con más de 52 tipos de cáncer, su función parece ser la de detectar errores genéticos en la división celular y cuando estos se dan, su misión es repararlos y si son irreversibles será el de ordenar que la célula defectuosa entre en un proceso de auto-destrucción. En otras palabras el p53 es un "Angel de la guarda" genético que inhibe la proliferación de células con alteraciones cromosómicas graves. Sin embargo, si este gen sufre mutaciones, sus funciones se ven impedidas y abortan la posibilidad de que una célula en potencia cancerosa pueda ser eliminada.

Hoy se afirma que el nacimiento, proliferación y crecimiento de un tumor maligno depende de dos familias de genes los protooncogenes y los antioncogenes. Cualquier alteración o mutaciones en ellos pueden facilitar la aparición de un cáncer. Un tercer tipo de genes, denominados moduladores, determinan propiedades como la invasividad, la metastatización o la capacidad de generar una respuesta inmune. El fenotipo metastásico es independiente del tumorigénico. En este grupo se incluyen los metastogenes, que potencian o aumentan el fenotipo metastásico, los genes supresores de metástasis, que pueden inhibir la metastasis, y los que modifican la inmunogenicidad de las células tumorales.

En general los protooncogenes pueden pasar a oncogénicos mediante la transducción retroviral (v-oncs) o por influencias que alteren su comportamientos transformándolos en oncogenes celulares (c-oncs) dando dos interrogantes, la primera acerca de las funciones de los productos de los oncogenes y la segunda como es que protooncogenes "civilizados" se convierten en "enemigos internos"

Genes Supresores Del Cancer

Localización subcelular	Gen	Función	Tumores asociados con mutaciones somáticas	Tumores asociados con mutaciones hereditarias
Superficie celular	Receptor de TGF-β	Inhibición del crecimiento	Carcinoma de colon	Desconocidos
	Cadherina E	Adherencia celular	Carcinomas de estómago y mama	Cáncer gástrico familiar
Bajo la membrana citoplasmática	NF-1	Inhibición de la trasducción de la señal ras	Schwannomas y meningiomas	Neurofibroastosis tipo 1 y sarcomas
Citoesqueleto	NF-2	Desconocida	Carcinomas de estómago, colon, páncreas; melanoma	Neurofibromatosis tipo 2; meningiomas y schwannomas del acústico
Citosol	APC	Inhibición de la trasducción de la señal	Retinoblastoma, osteosarcoma, carcinoma de mama, colon, pulmón	Poliposis coli adenomatosa familiar, cáncer de colon
Núcleo	Rb	Regulación del ciclo celular	Casi todos los cánceres humanos	Retinoblastoma, osteosarcoma
	P53	Regulación del ciclo celular y apoptosis en respuesta a la lesión de DNA	Tumor de Wilms	Síndrome de Li-Fraumeni; numerosos carcinomas y sarcomas
	WT-1	Trasncripción nuclear	Cáncer de páncreas, estómago	Tumor de Wilms
	p16 (INK4a)	Regulción del ciclo celular por inhibición de las cinasas dependientes de las ciclinas		Melanoma maligno
	BRCA-1	Reparación del DNA		Carcinomas de la mama femenina y del ovario
	BRCA-2	Reparación del DNA		Carcinomas en mama femenina y masculina

Factores de crecimiento.

Existen varios factores de crecimiento polipeptídicos que estimulan la proliferación de las células normales. Las mutaciones de los genes que codifican los factores de crecimiento pueden convertirlos en oncogénicos. Así sucede con el proto-oncogen c-sis, que codifica la cadena β del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGV.platelel-derived growth factor). Este oncogen se descubrió primero como oncogen viral contenido en v-sis. Posteriormente se comprobó que varios tumores humanos, sobre todo astrocitomas y osteosarcomas, producen PDGF.

Receptores de los factores de crecimiento.

En el siguiente grupo en la cadena de la transducción de la señal intervienen los receptores de los factores de crecimiento. Las versiones oncogénicas de estos receptores sufren dimerización y activación persistentes sin necesidad de unirse al factor de crecimiento correspondiente. De esta forma, el receptor mutante libera hacia la célula continuas señales que estimulan la mitosis. En hasta el 80 % de los carcinomas epidermoides del pulmón y, con menos frecuencia, en los carcinomas de la vejiga urinaria, el aparato gastrointestinal y los astrocitomas, se produce una expresión excesiva de la forma normal de c-erb B1, el gen del receptor del EGF. Por el contrario, el gen c-erb B2 (también llamado c-neu), el segundo miembro de la familia de receptores del EGF se halla amplificado en un alto porcentaje de adenocarcinomas humanos de la mama, el ovario, el pulmón, el estómago y las glándulas salivales.

Proteínas de transducción de Señales.

Se han encontrado varios ejemplos de oncoproteínas con funciones similares a las de las proteínas citoplásmicas normales que intervienen en la transducción de señales. La mayoría de estas proteínas se encuentran estratégicamente situadas en la parle interna de la membrana plasmática, donde reciben las señales procedentes del exterior de la célula (por ejemplo mediante la activación de los receptores de factores de crecimiento) y las transmiten al núcleo celular. El ejemplo mejor conocido y estudiado de una oncoproteína de transducción de señales es la familia ras de las proteínas de unión trifosfato de guanina (OTP). Alrededor del 10 al 20 % de todos los tumores humanos contienen versiones mutadas de proteínas ras⁹. En algunos (por ejemplo carcinomas de colon, páncreas y tiroides), la incidencia de la mutación ras es incluso superior. Varios estudios indican que ras desempeña un papel importante en la mitogénesis inducida por los factores de crecimiento. Esos dos procesos están regulados enzimáticamente. De mucha mayor importancia es que las proteínas activadoras de la GTPasa (GAP) determinan una espectacular aceleración de la actividad GTPasa intrínseca de las proteínas ras normales. Las GAP actúan como "frenos" que evitan una actividad no controlada de ras. Las proteínas ras mutantes se unen a las GAP, pero esta unión no va acompañada de la actividad de la GTPasa. Por tanto, las proteínas mutantes quedan "atrapadas" en su forma excitada, unida a GTP lo que a su vez causa una activación patológica de la vía de señalización de la actividad mitógena. .

Proteínas nucleares de transcripción.

Las señales de las vías de transducción ingresan al núcleo y entran en contacto con diferentes genes que responden a ellas. La replicación del DNA y la división celular es regulada por una familia de genes cuyos productos se encuentran en el núcleo, donde controlan la transcripción de los genes relacionados con el crecimiento. En el núcleo se ha localizado un lote completo de oncoproteínas, entre ellas los productos de los oncogenes myc, myh, jim y fos. De ellos, el gen myc es el que con mayor frecuencia está implicado en los tumores humanos, lo que justifica una breve revisión de su función. El protooncogen c-myc se expresa en prácticamente todas las células eucarióticas y pertenece a los genes de respuesta de crecimiento precoz e inmediata, genes que se activan rápidamente cuando las células en reposo reciben la señal que promueve su división.

Activacion de los oncogenes

Se ha mencionado ya que la integración de los virus en el ADN de las células hospederas puede modificar la estructura o función de los protooncogenes, activándolos y convirtiéndolos en oncogenes. En las células que no han sido infectadas por virus y en las que ocurre la activación anormal de los protooncogenes, se ha visto que ésta puede producirse como resultado de tres mecanismos:

• Una mutación puntual, que cambia la secuencia de bases en el gen y que se refleja en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína oncogénica.
• Una movilización (translocación) del onocogén a otro cromosoma, al que se ubica en vecindad con un gen continuamente activo que lo estimula a manifestarse.
• La multiplicación en el número de copias del oncogén (amplificación).

Lo anterior muestra que se puede inducir la activación de oncogenes tanto por la exposición a agentes físicos, químicos y virales, como probablemente por la intervención de factores endógenos que hacen a algunos individuos más propensos a desarrollar "espontáneamente" cáncer. Algunas personas tienen mecanismos de protección ineficientes que las hacen más propensas a padecer cáncer.

 

Algunas diferencias entre oncognes y genes supresores de tumor:

ONCÓGENES	GENES SUPRESORES DE TUMOR
La mutación en uno de los alelos es suficiente para actividad; es dominante respecto al tipo nativo.	Mutaciones de los alelos o mutaciones en uno seguida por pérdida de heterocigosidad o reducción a homocigosidad en el segundo.
Ganancia en la función" de una proteína que señala división celular.	Pérdida de la función de una proteína.
La mutación surge en tejido somático, no hereditaria.	La mutación aparece en célula germinal (puede ser heredada) o en células somáticas.
Preferencia por algún tejido	Preferencia tisular fuerte (por ejemplo, efecto del gen RBI en la retina).

La Telomerasa

Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200 nucleótidos) de los extremos de los cromosomas, llamados telómeros. Ello se debe a la incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los extremos de las moléculas de DNA. Hoy se cree que este mecanismo es parte del "reloj" celular que cuenta el número de divisiones y es responsable de la limitación de la vida de las células. Al llegar a un punto crítico de acortamiento de los telómeros las células entran en un proceso de senescenda y pierden la capacidad de dividirse. La observación de que las células tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular que su reactivación puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibición podría suponer un nuevo tipo de terapia contra el cáncer.

El ciclo celular en la carcinogenesis

Como ya se explico anteriormente el crecimiento del tejido depende del balance entre la proliferación renovadora de células y la muerte de éstas. El paso de la información contenida en la célula madre a su descendencia se hace durante el ciclo celular por un proceso que garantiza máxima fidelidad. Este ciclo consta de 4 etapas G₁, S, G₂ y mitosis, pero sólo en G₁, bajo la influencia de factores extracelulares (mitogéneticos), una célula prolifera o sale del ciclo hacia el reposo (G₀) (tomando como modelo células estables); una vez superado este punto de restricción, mecanismos intrínsecos conducen a la división. El mantenimiento en el orden de las fases del ciclo es indispensable; si mitosis comenzara cuando la síntesis de ADN no hubiese concluido se generarían alteraciones de imprevisibles resultados. De forma general, una familia de kinasas (CDK), cuya acción catalítica es dependiente de la unión a proteínas ciclinas, induce la fosforilación de sustratos que a su vez controla la función de una familia de 5 reguladores transcripcionales llamados E2Fs. Los factores E2Fs transactivan genes cuyos productos son importantes en la entrada a la fase S del ciclo celular (dehidrofolato reductasa, timidina, kinasa, timidilato sintetasa, ADN polimerasa alfa, CDC2, que participan directamente en la sisaseis del nuevo ADN), pero además, promueven a la propia producción de algunas ciclinas (E,A) y autoinducen al E2F1. La fosforilación de RB, por CDK-6 y CDK-4 unidos a ciclinas D y al complejo CAK (ciclina H más CDK-7), libera a EF2 y permite la entrada a la fase S del ciclo celular. El complejo de kinasas es regulado negativamente por la familia de inhibidores INK4, (40) (41). La fosforilación de Rb dependiente de esta vía es inducida por factores de crecimiento que actúan a través de ciclinas D; el cese de la acción de éstos retira a la célula del ciclo. Los pasos que continúan y mantienen la activación son autorregulables e independientes de los estímulos externos y se realizan con la participación del complejo ciclinas ECDK-2 y ciclinas Ay B que fosforilan RB durante más tiempo. (42-45).

Un proto-oncogen puede "activarse" por delaciones o mutaciones puntuales en la secuencia codificante, amplificación génica o reordenamiento cromosómico que incluye la traslocación (14). La mutación de un protocongen frecuentemente perpetua la activación de la cascada constitutiva existente entre el receptor hasta el ultimo eslabón de la división celular. Se ha observado un aumento de neoplasias en enfermedades con deficiencias en la reparación del ADN como en la anemia de Fanconi (34) (37) (48).

Factores de riesgos y agentes cancerigenos

Se han mencionado las claves genéticas del cáncer, pero ¿Qué exactamente produce esas alteraciones? ¿Qué activa a los oncogenes y desactiva a los antioncogenes?

La respuesta actual es que tanto factores ambientales (el tabaco, el tipo de nutrición, la radiación, virus, etc.), como factores internos del cuerpo (alteraciones hereditarias, hormonas, condiciones inmunitarias, etc.) interactuan juntos para causar el cáncer. Se dice que aproximadamente más de la mitad de todos los tumores cancerosos se deben a causas ambientales principalmente.

La Sociedad Americana de Cancerología (American Cancer Society) estima; apoyado en evidencia científica, que un tercio de todos los tumores cancerosos se debe a factores dietéticos y otro tercio se debe principalmente al uso de tabaco, lo que resulta en cierta medida alentador ya que al limitarse el uso del tabaco y al cambiar los hábitos alimenticios una persona reduce considerablemente su riesgo de padecer cáncer.

Resumen

Las células cancerosas se caracterizan por pérdida del control de proliferación, invasidad y metástasis. El cáncer puede ser causado por agentes físicos, químicos y biológicos. Estos agentes lesionan o alternan el DNA, de modo que el cáncer es una verdadera enfermedad del genoma. Es probable que el inicio sea el daño en el DNA, pero los mecanismos requeridos para la promoción no se han esclarecido.

En la actualidad se reconoce a los genes supresores de tumor como piezas claves en la génesis del cáncer. El efecto de los oncogenes sobre la proliferación celular se ha comparado con poner el pie en el acelerador de un automóvil, en tanto que la acción e inactivar los genes supresores de tumor importantes son RB1 y p53, ambos codifican a fosfoproteínas nucleares y es probable que estos productos génicos afecten la transcripción de genes que intervienen en eventos reguladores del ciclo celular. Un modelo genético importante para cáncer colorrectal invoca la interrelación de genes supresores de tumor y el oncogen ras. Las mutaciones en los genes de la reparación de errores de pareado se encuentran vinculadas con el cáncer colónico no poliposo hereditario y la pérdida de la capacidad de respuestas al efecto inhibitorio del crecimiento del TGF beta parece importante en el desarrollo de este tipo de tumor.

Bibliografía

BARRIONUEVO CORNEJO, Carlos "Bases Genéticas del Cáncer"VII Curso de Fisiopatología Clínica 2002. UNMSM Lima – Perú.

ATLAS DE PATOLOGIA DE PARDO CD-ROM.

MEDICINA INTERNA DE FARRERAS CD-ROM.

ROBBINS "Patología Estructural y Funcional" 6ta. Edición. Edit. McGraw – Hill Interamericana. México

http://www.abcmedicus.com/articulo/medicos/id/158/pagina/1/carcinogenesis.html

http://www.abcmedicus.com/articulo/id/158/pagina/2/carcinogenesis.html

http://www.encolombia.com/consideraciones1_odonto.htm

http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_6.htm

http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_7.htm

http://omega.ilce.edu.mx:3000/biblioteca/sites/ciencia/volumen2/ciencia3/096/htm/sec_8.htm